CRISPR
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생명공학 기술, 유전학, 분자생물학
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CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)는 박테리아와 고세균과 같은 원핵생물의 유전체에서 발견되는 독특한 DNA 염기서열 군집이자, 이를 기반으로 개발된 혁신적인 유전자 교정 기술입니다. 1987년 대장균에서 그 존재가 처음 확인되었을 당시에는 기능이 알려지지 않았으나, 이후 연구를 통해 박테리아가 바이러스 침입에 대항하기 위해 구축한 후천적 면역 시스템임이 밝혀졌습니다. 2012년 제니퍼 다우드나와 에마뉘엘 샤르팡티에 등이 이 시스템을 단순화하여 원하는 DNA 부위를 정교하게 자를 수 있는 '유전자 가위' 기술로 재탄생시켰고, 2013년 펑 장과 조지 처치 등이 포유류 세포에서의 작동을 입증하며 생명공학의 대혁명을 일으켰습니다. 이후 질병 치료, 농작물 개량, 기초 연구 등 광범위한 분야에 적용되고 있으며, 2020년 노벨 화학상 수상과 2023년 최초의 CRISPR 기반 치료제 승인 등 현대 과학사에서 가장 빠르게 발전하고 있는 기술 중 하나입니다.
연표
1987
1987.12
[CRISPR 서열의 최초 관찰]
일본 오사카 대학의 이시노 요시즈미(Ishino Yoshizumi) 연구팀이 대장균(E. coli)의 유전자를 연구하던 중 특이한 반복 서열을 발견했습니다.연구팀은 'iap' 유전자 말단에서 29개의 뉴클레오타이드로 구성된 반복 서열이 32개의 스페이서(spacer) 서열과 번갈아 나타나는 구조를 확인했습니다.
당시에는 이 서열의 생물학적 기능이 무엇인지 전혀 알지 못했습니다.
1993
1993
[고세균에서의 반복 서열 발견]
스페인의 프란시스코 모히카(Francisco Mojica)가 호염성 고세균인 'Haloferax mediterranei'에서 대장균과 유사한 반복 서열을 발견했습니다.이 발견은 해당 반복 서열이 박테리아뿐만 아니라 고세균 등 원핵생물 전반에 걸쳐 널리 존재할 수 있음을 시사했습니다.
모히카는 이 구조가 생물학적으로 중요한 기능을 할 것이라고 확신하고 연구를 지속했습니다.
2000
2000
[다양한 원핵생물에서의 발견 확인]
프란시스코 모히카 연구팀이 20여 종의 서로 다른 미생물에서 유사한 반복 서열이 존재함을 확인했습니다.이들은 이 서열을 SRSRs(Short Regularly Spaced Repeats)라고 명명했습니다.
이 연구를 통해 해당 서열이 원핵생물 진화 과정에서 보존된 중요한 시스템임이 드러났습니다.
2002
2002
[CRISPR 용어 탄생 및 Cas 유전자 발견]
네덜란드의 루드 얀센(Ruud Jansen)과 프란시스코 모히카가 협의하여 이 반복 서열의 명칭을 'CRISPR'로 공식화했습니다.얀센은 또한 CRISPR 서열 근처에 항상 존재하는 유전자군을 발견하고 이를 'Cas(CRISPR-associated) 유전자'라고 명명했습니다.
Cas 유전자가 단백질을 생성하여 CRISPR 시스템과 함께 작동할 것이라는 가설이 세워졌습니다.
2005
2005
[스페이서 서열의 기원 규명]
프란시스코 모히카, 알렉산더 볼로틴, 질 푸르셀 등 세 그룹의 연구자들이 독립적으로 CRISPR의 스페이서 서열이 바이러스(박테리오파지)의 유전자와 일치함을 발견했습니다.이 발견은 CRISPR가 박테리아의 적응 면역 시스템일 수 있다는 결정적인 단서를 제공했습니다.
외부 침입자의 DNA 조각을 자신의 유전체에 저장하여 나중에 침입자를 식별하는 기억 장치로 기능한다는 가설이 제기되었습니다.
2006
2006
[면역 메커니즘 가설 제시]
미국 국립생물공학정보센터(NCBI)의 유진 쿠닌(Eugene Koonin)이 CRISPR-Cas 시스템의 구체적인 면역 작용 기전을 제안했습니다.그는 박테리아가 침입한 바이러스의 DNA를 잘라 자신의 CRISPR 자리(locus)에 삽입하고, 이후 이를 이용해 재침입한 바이러스를 파괴할 것이라고 예측했습니다.
이 가설은 후속 실험들의 이론적 토대가 되었습니다.
2007
2007.3
[CRISPR의 면역 기능 실험적 입증]
식품 기업 다니스코(Danisco)의 필립 호바스(Philippe Horvath)와 로돌프 바랑구(Rodolphe Barrangou) 연구팀이 실험을 통해 CRISPR의 면역 기능을 증명했습니다.유산균인 'S. thermophilus'가 박테리오파지의 DNA를 자신의 유전체에 통합함으로써 해당 바이러스에 대한 내성을 획득한다는 사실을 보여주었습니다.
또한 Cas9 유전자를 불활성화하면 내성이 사라짐을 확인하여 Cas9 단백질의 필수적인 역할을 밝혀냈습니다.
2008
2008.8
[crRNA의 가이드 역할 규명]
존 반 더 오스트(John van der Oost)와 스탄 브라운스(Stan Brouns) 연구팀이 CRISPR DNA가 RNA(crRNA)로 전사되어 Cas 단백질을 표적으로 안내한다는 사실을 밝혔습니다.이 연구는 CRISPR 시스템이 RNA 인터페이스를 통해 작동하며, crRNA가 표적 바이러스의 DNA 서열을 인식하는 가이드 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.
이는 CRISPR를 인공적으로 조작할 수 있는 가능성을 시사했습니다.
2008.12
[표적 분자가 DNA임을 확인]
루치아노 마라피니(Luciano Marraffini)와 에릭 손타이머(Erik Sontheimer)가 CRISPR 시스템이 파괴하는 표적이 RNA가 아니라 DNA임을 증명했습니다.이 발견은 CRISPR 시스템이 유전체 교정 도구로 사용될 수 있는 잠재력을 명확히 했습니다.
그들은 이 시스템이 박테리아 간의 유전자 수평 이동을 막는 역할도 한다고 보고했습니다.
2010
2010.12
[Cas9의 DNA 절단 기능 확인]
실뱅 모아노(Sylvain Moineau) 연구팀이 Cas9 단백질이 표적 DNA의 이중 나선을 모두 절단하여 이중 가닥 절단(Double-Strand Break)을 일으킨다는 것을 확인했습니다.Cas9이 DNA의 특정 위치를 정확히 자르는 '가위' 역할을 한다는 구체적인 작용 기전을 규명한 것입니다.
이는 정교한 유전자 편집을 위한 핵심 메커니즘입니다.
2011
2011.3
[tracrRNA의 발견]
에마뉘엘 샤르팡티에(Emmanuelle Charpentier) 연구팀이 CRISPR-Cas9 시스템 작동에 필수적인 또 다른 RNA인 tracrRNA를 발견했습니다.tracrRNA가 crRNA와 결합하여 복합체를 형성해야만 Cas9 단백질이 활성화되고 표적 DNA를 절단할 수 있음을 밝혔습니다.
이 발견은 CRISPR 시스템의 구성 요소를 완벽하게 이해하는 마지막 퍼즐 조각이었습니다.
2012
2012.6.28
[sgRNA 개발 및 유전자 가위 기술 확립]
제니퍼 다우드나와 에마뉘엘 샤르팡티에 팀이 '사이언스'지에 crRNA와 tracrRNA를 하나로 연결한 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 발표했습니다.이들은 정제된 Cas9 단백질과 sgRNA만으로 시험관 내(in vitro)에서 원하는 DNA 서열을 절단할 수 있음을 증명했습니다.
이로써 복잡한 천연 시스템이 누구나 쉽게 사용할 수 있는 프로그래밍 가능한 유전자 교정 도구로 재탄생했습니다.
2012.9
[비르기니유스 식스니스 팀의 연구 발표]
리투아니아의 비르기니유스 식스니스(Virginijus Šikšnys) 연구팀이 Cas9의 작동 원리와 재프로그래밍 가능성을 입증한 논문을 PNAS에 발표했습니다.다우드나-샤르팡티에 팀과 비슷한 시기에 독립적으로 Cas9 시스템을 규명했으나, 논문 투고 및 심사 과정의 지연으로 인해 발표가 조금 늦어졌습니다.
CRISPR 기술 개발의 초기 선구자 중 한 명으로 인정받고 있습니다.
2013
2013.1.3
[포유류 세포에서의 유전자 교정 성공]
MIT 브로드 연구소의 펑 장(Feng Zhang) 팀과 하버드 대학의 조지 처치(George Church) 팀이 각각 독립적으로 인간 및 마우스 세포에서 CRISPR-Cas9을 이용한 유전자 편집에 성공했습니다.이 연구 결과는 '사이언스'지에 동시에 게재되었으며, CRISPR 기술이 미생물을 넘어 인간을 포함한 고등 생물에도 적용될 수 있음을 증명했습니다.
이로 인해 본격적인 유전자 치료 및 의학적 응용 연구가 폭발적으로 증가했습니다.
2013.8
[식물 유전자 교정 적용]
CRISPR-Cas9 시스템을 이용하여 쌀, 담배, 애기장대 등 식물 유전자를 편집한 연구 결과들이 발표되었습니다.이는 농작물 품종 개량 및 식량 문제 해결을 위한 생명공학 기술로서 CRISPR의 가능성을 보여주었습니다.
GMO(유전자 변형 생물)와 달리 외부 유전자를 도입하지 않고 자체 유전자를 교정할 수 있는 길이 열렸습니다.
2014
2014.2
[Cas9 단백질의 결정 구조 규명]
니시마스 히로시와 누레키 오사무 연구팀이 Cas9 단백질이 가이드 RNA 및 표적 DNA와 결합한 상태의 3차원 결정 구조를 규명했습니다.분자 수준에서 가위가 어떻게 작동하는지를 시각적으로 확인함으로써, 효소의 효율을 높이거나 부작용(off-target 효과)을 줄이는 단백질 공학 연구가 가속화되었습니다.
2014.4.15
[첫 번째 CRISPR 특허 등록]
미국 특허상표청(USPTO)이 펑 장(브로드 연구소) 팀에게 진핵세포에서의 CRISPR 사용에 관한 특허를 부여했습니다.다우드나-샤르팡티에 팀이 먼저 출원했으나, 펑 장 팀이 신속 심사를 요청하고 진핵세포 적용을 강조하여 먼저 등록되었습니다.
이 사건은 이후 수년간 이어진 수천억 원 규모의 'CRISPR 특허 분쟁'의 시발점이 되었습니다.
2015
2015.4
[인간 배아 유전자 편집 논란]
중국 중산대학의 황쥔주(Huang Junjiu) 연구팀이 CRISPR를 이용해 인간 배아의 유전자를 편집한 실험 결과를 발표했습니다.생존 불가능한 배아를 사용했으나, 인간 생식 세포 계열을 건드렸다는 점에서 전 세계적인 윤리 논쟁을 불러일으켰습니다.
과학계는 인간 배아 편집에 대한 신중한 접근과 가이드라인의 필요성을 제기했습니다.
2015.9
[Cpf1 (Cas12a) 발견]
펑 장 연구팀이 Cas9과는 다른 특성을 가진 새로운 효소 Cpf1(현재 Cas12a)을 발견했습니다.Cpf1은 Cas9보다 크기가 작고 절단 방식이 달라(점착성 말단 생성) 더 정교한 편집이 가능할 것으로 기대되었습니다.
CRISPR 도구 상자가 다양해짐을 의미하는 발견이었습니다.
2016
2016.4
[염기 교정 가위(Base Editor) 개발]
데이비드 리우(David Liu) 연구팀이 DNA 이중 나선을 절단하지 않고 특정 염기(C를 T로)만 바꿀 수 있는 '염기 교정 가위'를 개발했습니다.DNA 절단으로 인한 무작위 돌연변이 위험을 획기적으로 줄인 기술입니다.
이후 A를 G로 바꾸는 기술도 개발되어 유전질환의 약 60%를 차지하는 점 돌연변이 치료에 큰 희망을 주었습니다.
2018
2018.11
[CRISPR 편집 아기 탄생 파문]
중국의 과학자 허젠쿠이(He Jiankui)가 CRISPR 기술로 유전자를 편집한 쌍둥이 아기(루루와 나나)를 탄생시켰다고 발표했습니다.HIV 감염을 막기 위해 CCR5 유전자를 제거했다고 주장했으나, 안전성과 윤리성을 무시한 무모한 실험으로 전 세계의 비난을 받았습니다.
이 사건으로 허젠쿠이는 실형을 선고받았으며, 인간 유전자 편집 규제에 대한 논의가 강화되었습니다.
2019
2019.10
[프라임 에디팅(Prime Editing) 개발]
데이비드 리우 연구팀이 기존 CRISPR 기술을 개량하여 '프라임 에디터'를 개발했습니다.DNA를 완전히 자르지 않고도 검색과 치환 기능을 수행하여 훨씬 더 정밀하게 유전자를 교정할 수 있는 기술입니다.
'유전자 워드 프로세서'로 불리며 유전자 교정 기술의 정점 중 하나로 평가받습니다.
2020
2020.3
[CRISPR 기반 체내 치료 임상 결과 발표]
엘러간과 에디타스 메디신이 레베 선천성 흑암시(LCA10) 환자의 눈에 직접 CRISPR 치료제를 주입하는 임상 시험(BRILLIANCE)을 시작했습니다.세포를 꺼내서 편집 후 다시 넣는 방식이 아니라, 인체 내에서 직접 유전자를 교정하는 'In vivo' 방식의 첫 시도였습니다.
유전자 치료의 새로운 가능성을 보여준 사례입니다.
2020.10.7
[노벨 화학상 수상]
제니퍼 다우드나와 에마뉘엘 샤르팡티에가 CRISPR-Cas9 유전자 가위 개발 공로로 노벨 화학상을 공동 수상했습니다.여성 과학자 두 명만이 과학 분야 노벨상을 공동 수상한 첫 사례입니다.
스웨덴 왕립과학원은 이 기술이 생명과학에 혁명을 일으키고 인류에게 새로운 치료법을 제공하고 있다고 선정 이유를 밝혔습니다.
2023
2023.11.16
[세계 최초 CRISPR 치료제 승인 (영국)]
영국 의약품규제청(MHRA)이 겸상 적혈구 빈혈증 및 베타 지중해 빈혈 치료제 '카스게비(Casgevy)'의 사용을 세계 최초로 승인했습니다.버텍스 파마슈티컬스와 CRISPR 테라퓨틱스가 공동 개발한 이 치료제는 환자의 조혈모세포 유전자를 편집하여 병을 치료합니다.
CRISPR 기술이 실험실을 넘어 실제 환자 치료에 적용되는 상용화 시대를 열었습니다.
2023.12.8
[미국 FDA의 CRISPR 치료제 승인]
미국 식품의약국(FDA)이 겸상 적혈구 빈혈증 치료제로 '카스게비(Casgevy)'를 승인했습니다.세계 최대 의약품 시장인 미국에서의 승인은 유전자 교정 치료제의 대중화를 가속하는 신호탄이 되었습니다.
난치성 유전 질환 정복을 위한 인류의 도전이 결실을 맺은 역사적인 순간으로 기록되었습니다.
